2020年4月1日

Sono ansioso di dare l’inibitore del checkpoint a tutti in questo momento

Rugo, MD, Jennifer K. Litton, MD e A. Jo Chien, MD, hanno discusso dati nuovi e potenzialmente in grado di cambiare la pratica dall’incontro, che coinvolgono il cancro al seno positivo per i recettori ormonali avanzati.

In questo quarto di cinque episodi esclusivi di MedPage Today, la discussione si concentra sugli ultimi progressi nel trattamento del carcinoma mammario triplo negativo.

Episodio 1: una discussione sui risultati che cambiano la pratica sulla malattia HER2-positiva

Episodio 2: APHINITY e ATEMPT: trattamento del cancro al seno in stadio iniziale HER2-positivo

Episodio 3: Combinazione senza chemio vs chemioterapia: gli studi PEARL e CORALLEEN

Di seguito è riportata una trascrizione delle loro osservazioni:

Hope Rugo, MD: Ciao. Siamo qui oggi all’incontro sul cancro al seno di San Antonio nel 2019 per discutere alcuni dei risultati davvero entusiasmanti che sono avvenuti in questo incontro. Sono Hope Rugo, presso l’Università della California a San Francisco, e oggi sono raggiunta da due leader esperti nel campo del cancro al seno e colleghi stimati, Jennifer Litton, che è al MD Anderson Cancer Center, e Jo Chien, che è presso il Comprehensive Cancer Center dell’Università della California di San Francisco. Benvenuto e grazie per esserti unito a me.

Jennifer K. Litton, MD: Grazie. È bello essere qui.

A. Jo Chien, MD: Grazie.

Rugo: Ora, parliamo di un’area che sta in qualche modo esplodendo, credo, nel trattamento ora nel gruppo di pazienti, sebbene una minoranza del cancro al seno in generale, il gruppo che lottiamo di più per il trattamento, che sono i nostri pazienti che hanno un cancro al seno triplo negativo. Quest’anno abbiamo visto l’approvazione del primo agente immunoterapico combinato con nab-paclitaxel, atezolizumab, in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico triplo negativo con cellule immunitarie PD-L1 recidivante a più di un anno dal loro taxano adiuvante. C’erano un certo numero di pazienti che avevano una malattia metastatica de novo che erano anche in quello studio sulla base di un miglioramento assoluto di 7 mesi nella sopravvivenza globale.

Ma siamo passati da quello. Abbiamo molti dati per provare a rafforzarlo. Andato avanti, perché sappiamo che l’immunità del tuo ospite si deteriora man mano che prosegui con più trattamenti e quando sviluppi una malattia metastatica, anche in assenza di trattamento. Entrambi i PD-L1 sono sottoregolati e si hanno meno cellule T CD8-positive. Davvero una scoperta interessante in cui il tumore si sta sbarazzando della cosa che minaccia la sua vita, il che, ovviamente, significa che alla fine ne minaccia la vita, ma è intrigante. Abbiamo visto i dati all’ESMO [European Society for Medical Oncology] e poi aggiornati qui dallo studio neoadiuvante KEYNOTE-522. Cosa hai imparato da questo?

Litton: Penso che con ulteriori aggiornamenti stiamo vedendo che c’è un miglioramento nella pCR [risposta patologica completa] nei pazienti, ed erano tutti i pazienti trattati con l’inibitore del checkpoint. Solleva ancora, penso, una questione importante su come trattiamo i pazienti con triplo negativo e torna allo studio del design, nonché di cose come I-SPY e altri protocolli di triaging. Perché una delle cose di questa sperimentazione, che è molto eccitante, è che è assolutamente aumentata la risposta patologica completa. Ma ancora una volta, siamo con una base di pazienti che ottengono comunque una risposta patologica completa con la chemio standard. Come troviamo quei pazienti che saranno quel delta, perché l’immunoterapia ha tossicità? Penso davvero che dobbiamo riflettere attentamente su come continuare ad aggiungere farmaci al triplo negativo e pensare davvero di più come le cose che I-SPY ha iniziato, e iniziare davvero a pensare alla biologia e smettere di trattare il triplo negativo come una malattia.

Conosco un po ‘un soapbox, ma uno studio positivo, ma come lo usiamo davvero quando trattiamo una grande porzione di pazienti con un farmaco che può avere una tossicità significativa ea lungo termine? Se hai un’endocrinopatia, è lì per tutta la vita. Penso che troveremo assolutamente un posto dove usarlo. Penso che troveremo assolutamente un gruppo di pazienti che trarranno beneficio e saranno curati dall’aggiunta di questo, ma penso che dobbiamo continuare a trovare quei pazienti che hanno maggiori probabilità di trarne beneficio oltre alle chemioterapie standard .

Rugo: È un punto incredibilmente importante. È interessante in KEYNOTE qui a San Antonio, hanno esaminato diverse intensità di positività PD-L1 e la quantità di pazienti affetti da malattia, e sembrava esserci un grado simile di beneficio indipendentemente da uno qualsiasi di questi fattori, cosa che non potresti davvero scegli qualcosa, quindi ora proveremo a capire chi ne beneficia e chi non ne ha bisogno. È un gruppo di pazienti che non avrebbero avuto un PCR ora che ha un PCR, ma questo significa che darai un anno di pembrolizumab a tutti? Abbiamo anche assistito a un altro studio neoadiuvante, NeoTRIP, del gruppo Michelangelo in Italia, che esaminava atezolizumab con un taxano come terapia neoadiuvante. Jo, cosa ne pensi di quei dati? Cosa mostrava?

Chien: È davvero interessante. Quello che ha mostrato era, quindi, solo per riassumere, questa è la chemioterapia a base di taxani con atezolizumab. Quindi i pazienti sono andati in chirurgia e questi erano tutti pazienti tripli negativi, ma hanno ricevuto la chemioterapia a base di antracicline dopo l’intervento. Questa è una differenza fondamentale tra queste due prove, KEYNOTE e NeoTRIP. Quello che ha mostrato è che non c’era alcuna differenza, in realtà, tra i due bracci in termini di tasso di pCR. Non c’era differenza se eri PD-L1 positivo o PD-L1 negativo. Perché? Perché vediamo un miglioramento così significativo con pembrolizumab e non con atezolizumab?

Penso che sollevi alcune domande. È la popolazione dei pazienti? C’erano meno, credo, pazienti PD-L1-positivi nel braccio NeoTRIP; Penso che la malattia in uno stadio generale più alto nel braccio NeoTRIP. Penso che circa il 90% dei pazienti avesse una malattia con linfonodi positivi. I tassi di risposta completa patologica complessiva erano inferiori. È perché non hanno ricevuto in anticipo l’antraciclina? L’hanno ricevuto sul back-end. È che l’immunoterapia funziona meglio con alcune chemioterapie? Potrebbe funzionare meglio con la chemioterapia a base di antracicline piuttosto che con la chemioterapia a base di taxani? O è durata? Sappiamo che la durata è importante per molti dei nostri agenti. Forse ti serviva solo un po ‘più di tempo per arrivarci con l’immunoterapia.

Penso che ci siano abbastanza differenze lì, o è davvero il farmaco? Questi sono due obiettivi diversi. Pembrolizumab è anti-PD-1 e atezolizumab è anti-PD-L1. Penso che non sia chiaro e una cosa da notare. In NeoTRIP, l’endpoint primario è in realtà la sopravvivenza libera da eventi, che ritengo sia un endpoint primario molto importante, perché come abbiamo discusso in precedenza, la sopravvivenza globale è potenzialmente un endpoint di esito migliore per l’immunoterapia. Non vediamo una differenza pCR. Forse vedremo un vantaggio in termini di sopravvivenza globale. Sarebbe incredibilmente interessante e informativo per il campo.

Rugo: Questi pazienti che non hanno un pCR, sarà interessante scoprirlo, perché, ovviamente, quelli nello studio KEYNOTE hanno ottenuto il pembro per altri 6 mesi, quindi la domanda è davvero: questo avrà un impatto il risultato nei pazienti che non avevano un pCR? O l’atezo avrà un impatto sul risultato nel braccio indipendentemente dal fatto che i pazienti avessero un pCR? I dati sulla sopravvivenza libera da eventi di entrambi gli studi sono davvero importanti e dovremmo vederli in un futuro non troppo lontano perché, sfortunatamente, questi pazienti hanno eventi prima.

Litton: Penso, inoltre, che dobbiamo ricordare lo studio SWOG 1418 che esaminava il pembro adiuvante in un periodo di tempo che sembra molto diverso quando abbiamo una malattia residua minima ei cloni lì al residuo minimo possono essere molto diversi da quello che vediamo in sia la diagnosi che al momento della malattia metastatica a distanza. Penso che alcuni dei dati preclinici che abbiamo sentito da qui siano piuttosto eccitanti, in quanto dobbiamo davvero pensare a quel punto temporale in modo diverso dagli altri due. A seconda di ciò che SWOG 1418 mostra ci cambierà davvero quando lo introdurremo, perché penso che ci sia un posto per questo nel neoadiuvante o potenzialmente adiuvante. Non abbiamo ancora tutte le informazioni su come sequenziarlo.

Rugo: SWOG 1418, solo per la conoscenza di tutti, sta somministrando pembrolizumab o no, uno studio randomizzato in pazienti con malattia residua, malattia tripla negativa dopo terapia neoadiuvante, quindi un approccio simile a KATHERINE [trial].

Litton: Esatto.

Rugo: La domanda che ci viene posta tutto il tempo ora nelle e-mail e nei pazienti che vengono a trovarci è se i pazienti con malattia da triplo negativo ricevano pembrolizumab come terapia neoadiuvante con un regime a base di taxano e platino seguito da AC [doxorubicina e ciclofosfamide] come routine? Ha importanza se hanno 32 anni contro 65?

Litton: Non ci sono ancora. Abbiamo un protocollo di triage presso il nostro istituto e penso che tutti noi che trattiamo pazienti con cancro al seno triplo negativo, sappiamo tutti che spesso puoi iniziare a vedere una biforcazione. Non ho ancora visto alcun tipo di predittore molecolare che abbia davvero funzionato per dirmi che qualcuno sarà molto sensibile o meno, ma inizieremo con AC. Se hai una risposta eccellente e una riduzione del tumore di oltre l’80%, non penso che dovremmo aggiungere tutto. Le tue possibilità di arrivare a pCR sono abbastanza buone. Per quei pazienti che non stanno avendo una risposta, è lì che ci spingiamo in avanti.

Rugo: Prendo lo stesso approccio. Sono ansioso di dare l’inibitore del checkpoint a tutti in questo momento. Noi di UCSF abbiamo una sperimentazione clinica, la sperimentazione I-SPY, quindi tendiamo ad arruolare i pazienti. Penso di sentirmi ancora a mio agio con il braccio di controllo, ma aggiungendo agenti e adottando davvero lo stesso approccio se hai un paziente che non sta bene. erogan Ora penso che una delle domande che avremo bisogno di sapere è se questa è l’idea giusta. Forse se una volta che il tumore inizia a diventare più resistente, è troppo tardi, ma staremo a vedere.

Quindi molte informazioni interessanti. Abbiamo visto molti primi dati su combinazioni multiple, aggiungendo bevacizumab, aggiungendo diversi immunagonisti, cose del genere.